2026年5月29日至6月2日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥举行，汇聚全球最前沿的肿瘤研究进展。此次会上，北京大学肿瘤医院张小田教授口头报告了全球首个靶向CLDN18.2/CD3双特异性T细胞衔接器（TCE）QLS31905联合化疗一线治疗胰腺癌和胃癌的临床研究，初步证实了这一策略的安全性与有效性。在胃癌队列，推荐II期剂量（PR2D）的QLS31905联合化疗的客观缓解率（ORR）高达80.0%，疾病控制率（DCR）为93.3%，中位无进展生存期（mPFS）为10.09个月，且无论CLDN18.2表达水平高低，均具有明确获益，胰腺癌队列获益一致，引起了国际学者的广泛关注。《肿瘤瞭望》特别于会议现场采访张小田教授，深度解读该研究结果及临床影响，解析QLS31905的独特作用机制，立足当下胃癌治疗现状，展望未来QLS31905应用前景。
编者按：2026年5月29日至6月2日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥举行，汇聚全球最前沿的肿瘤研究进展。此次会上，北京大学肿瘤医院张小田教授口头报告了全球首个靶向CLDN18.2/CD3双特异性T细胞衔接器（TCE）QLS31905联合化疗一线治疗胰腺癌和胃癌的临床研究，初步证实了这一策略的安全性与有效性。在胃癌队列，推荐II期剂量（PR2D）的QLS31905联合化疗的客观缓解率（ORR）高达80.0%，疾病控制率（DCR）为93.3%，中位无进展生存期（mPFS）为10.09个月，且无论CLDN18.2表达水平高低，均具有明确获益，胰腺癌队列获益一致，引起了国际学者的广泛关注。《肿瘤瞭望》特别于会议现场采访张小田教授，深度解读该研究结果及临床影响，解析QLS31905的独特作用机制，立足当下胃癌治疗现状，展望未来QLS31905应用前景。
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《肿瘤瞭望》：在晚期胃癌免疫治疗的发展中，靶向不同生物标志物的双免疫治疗策略日渐兴起。请问双免相较于单免有哪些不同？未来免疫治疗有哪些发展方向？
张小田 教授：在胃癌免疫治疗中，靶向PD-1/L1免疫单药治疗，往往以PD-L1 CPS评分为标准遴选可能获益的人群。然而，PD-L1 CPS小于5分或1分、以及MSS人群难以从单免治疗中获益。免疫单药治疗存在整体获益较小、覆盖人群少、靶点抗原易丢失、原发/继发耐药较为常见等特点。其耐药发生多与肿瘤微环境中的T细胞耗竭、TGF-β介导的免疫抑制等因素相关。因此，我们希望找到另一个免疫检查点，与主流的PD-1/L1协同阻断两条免疫逃逸通路，进而克服耐药、覆盖更多患者、并提高免疫治疗获益。
目前临床实践及临床研究的双免疫治疗模式有三种：
第一， 如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的PD-1单抗与CTLA-4单抗直接联合应用方式，已在肠癌以及dMMR/MSI-H胃癌领域得到应用，并有较为详实的循证医学证据。然而在最初的CheckMate 649研究设计中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗也是其中一个治疗臂，却因不良事件未能完成入组，故临床实践中需特别注重相关不良反应管理。
第二， 包括靶向PD-1/CTLA-4卡度尼利单抗、靶向PD-L1/TGF-βR瑞拉芙普α等近期获批的、同时靶向两个靶点的单一分子药物。其特点是可以同时给药、同时抑制两个靶点，但由于共用一个分子骨架，其对两个靶点的抑制作用必须受限于同样的半衰期，且无法对不同的靶点设计不同配比，在机制层面仍有一定局限性。
第三， 由同一细胞系按一定比例同时表达两种活性抗体的组合抗体。如临床常用的艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706，艾托组合抗体），在机制层面实现对两种活性成分抗体骨架优化，也可根据靶点的配比抗体比例，二者分别代谢，可根据靶点特点最大化免疫协同效果，还保留了同步给药的便捷性。
展望未来，希望免疫治疗能够有更多前沿的发展模式，如备受关注的TCE，可将T细胞直接定向至肿瘤抗原，对免疫“冷”肿瘤也有一定治疗效果。在本次ASCO大会上，我们也带来了一项靶向CLDN18.2/CD3的双特异性TCE QLS31905在胃癌及胰腺癌应用的口头报告，为未来的突破奠定了基础。
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《肿瘤瞭望》：此次ASCO，您口头报告了“靶向CLDN18.2/CD3双特异性TCE QLS31905联合化疗一线治疗胰腺癌和胃癌的临床研究”，给您分享一下该研究的设计与结果？
张小田 教授：QLS31905是我国民族企业齐鲁制药自主研发的靶向CLDN18.2/CD3的TCE。在经过2023年ESMO IO年会、2025年ASCO年会两次发布其I期实体瘤数据后，在2026年ASCO年会，我们又以口头报告形式发布了此项Ib/II期临床研究（NCT06041035）数据——QLS31905联合化疗一线治疗胰腺癌（PC）和胃癌/胃食管交界处癌（GC/GEJ）的临床数据。
该研究主要入组既往未接受过系统性治疗、局部晚期不可切除或转移性的、存在CLDN18.2表达的PC和GC/GEJ患者，包括CLDN18.2低表达、中表达、高表达人群。PC队列接受QLS31905联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇（GEM+Nab-P），GC/GEJ队列接受QLS31905联合CAPOX（奥沙利铂+卡培他滨）。Ib期包括剂量递增和剂量拓展，在PC队列中进行，QLS31905采取标准3+3剂量递增模式， II期为疗效扩展研究，包括PC队列和GC/GEJ队列。
研究设计
截至2025年12月11日，共入组PC 88例、GC/GEJ 43例。首先，我们关注的安全性结果显示MTD（最大耐受剂量）未达到，QLS31905 RP2D确定为800 μg/kg，每3周一次（Q3W）,未发生剂量限制性毒性以及QLS31905治疗相关死亡事件。
PC队列≥3级QLS31905治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为61.4%，GC/GEJ队列为53.5%，大部分的不良事件为1~2级，最常见的≥3 级TRAE为中性粒细胞减少。临床特别关注的细胞因子释放综合征（CRS）发生率在PC队列和GC/GEJ分别为15.9%和16.3%，均为1~2级，无≥3级事件。整体而言，QLS31905联合化疗的安全性、耐受性可控。
PC队列和GC/GEJ队列的安全性表现
在疗效方面，GC/GEJ队列显示：全剂量水平ORR为74.4%，DCR为93.0%，mPFS为10.09个月。RP2D（800μg/kg）人群ORR高达80.0%，DCR为93.3%，mPFS为10.09个月。对于CLDN低表达亚组，ORR仍可达到77.8%，DCR达100%，mPFS尚未达到。
PC队列则显示：全剂量水平ORR为59.8%，DCR为89.0%，mPFS 8.74个月，mOS 15.87个月。RP2D人群ORR达61.5%，DCR达92.3%，mPFS为8.18个月，mOS尚未达到。CLDN18.2低表达人群ORR为60.0%，DCR为93.3%，mPFS达到11.04个月，mOS达到15.61个月。
由此可见，在II期阶段，GC/GEJ队列及PC队列均展现了较为积极的疗效，为临床带来了全新的治疗策略和方向。基于此，我们正在开展III期PC相关研究（NCT07079228），III期胃癌临床研究也在筹备中，期待II期阶段的高潜力数据能够在未来III期临床研究中得到进一步验证。
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《肿瘤瞭望》：QLS31905作为新兴的CLDN18.2/CD3双特异性TCE，请您详细谈谈其具体的作用机制？
张小田 教授：我们对CLDN18.2靶点的关注始于佐妥昔单抗的II期FAST的研究。CLDN18.2是细胞间紧密连接的蛋白，在部分胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤中存在过表达。CLDN18.2过表达将导致上皮细胞紧密连接结构破坏、细胞黏附减弱、分化程度降低及侵袭性增加，还可以通过多条信号通路激活参与肿瘤的发生发展。
针对CLDN18.2的临床研究首要在胃癌和胰腺癌领域。在胃癌领域已经有了CLDN单抗佐妥昔单抗应用于临床实践，还有一系列CAR-T、ADC、双抗等正在研发中。此次ASCO年会我们汇报的CLDN18.2/CD3双特异性TCE QLS31905是我国民族企业自主研发的新药，引起了国际同行的广泛关注。
QLS31905将抗CD3单链抗体与抗CLDN18.2抗体的单条重链C末端融合，形成“Y”型结构的双功能分子，赋予药物两个关键特性：一是与CLDN18.2结合域的高亲和力，确保对肿瘤细胞的精准识别；二是CD3结合域的适度亲和力，既能有效激活T细胞，又避免过度免疫反应导致的毒性风险。
QLS31905通过CLDN18.2靶点实现对肿瘤精准识别。在与肿瘤细胞表现抗原结合后，该药的CD3结合域与肿瘤微环境中的T细胞表面CD3受体结合，招募T细胞，改变免疫微环境。这种双靶点结合机制促进T细胞与肿瘤细胞之间形成免疫对话，直接激活T细胞，促使T细胞释放穿孔素和颗粒酶B等细胞毒性分子，实现对表达CLDN18.2肿瘤细胞的定向杀伤。这一过程不依赖患者既有的肿瘤抗原提呈和T细胞预先活化，对免疫"冷肿瘤"也有潜在效果，这是其与传统免疫检查点抑制剂最大的区别。
前述佐妥昔单抗等靶向CLDN18.2的单抗类药物主要通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）来杀伤肿瘤，疗效高度依赖CLDN18.2高表达。而TCE则可以直接将T细胞定向至肿瘤部位，对CLDN18.2中、低表达患者也具有较好的人群扩展效果，可以使更多患者从精准治疗中获益。
在本研究中，我们采用了QLS31905联合化疗策略。目前胃癌尚不能完全实现豁免化疗，二者联合具有协同作用。一方面，我们希望通过化疗药物减少肿瘤微环境中免疫抑制细胞，为QLS31905招募T细胞创造了更好的环境。另一方面，化疗杀伤肿瘤有助于释放肿瘤相关抗原，增强免疫细胞识别能力，扩大免疫杀伤效应，实现协同作用。我相信，基于QLS31905的独特机制，将推动胃癌靶向CLDN18.2治疗取得巨大进步。
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《肿瘤瞭望》：结合QLS31905的临床表现，请您谈谈QLS31905未来在胃癌应用的前景如何？
张小田 教授：目前QLS31905只有Ib期、II期相关研究结果，未来应用前景仍依赖更大样本的III期确证性研究去验证疗效和安全性。期待在胰腺癌III期研究启动入组后，胃癌的III期研究也能加速筹备、尽快开始，并顺利入组。
在此过程中，针对患者的CLDN18.2精准筛查需要重点关注。今年发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》已将CLDN18.2精准检测升级为I类推荐。未来，在胃癌领域的CLDN18.2标准化病理报告中，应按照不同的百分比量化CLDN18.2表达模式，如1+、2+、3+等。这是遴选获益人群的首要基本步骤。
此次汇报的研究主要关注晚期胃癌一线治疗的问题，而在胃癌整个治疗过程中的不同阶段，都存在大量未满足临床需求，需要未来继续在新辅助治疗、后线治疗等方面进行深入探索。所以，未来我们在积极推进一线治疗时，对其他阶段的布局也应同步开展。
随着胃癌精准治疗的深入发展，我们对优势人群的划定有着更多思考，比如多个生物标志物共表达的情况等。在CLDN18.2/CD3双靶点联合探索的基础上，未来还可能探索不同联合策略的布局。总之，希望通过对CLDN18.2表达肿瘤微环境的探索，挖掘最恰当的策略组合与临床研究，实现对患者的全流程管理，推动胃癌患者生存期的进一步延长。
▌相关研究：
Xiaotian Zhang, et al. First-line treatment of QLS31905 plus chemotherapy in patients with pancreatic cancer and gastric cancer: Data from a phase 1b/2 study. 2026 ASCO Abstract#4003. J Clin Oncol 44, 2026 (suppl 16; abstr 4003)
张小田 教授
北京大学肿瘤医院副院长
北京大学肿瘤医院内蒙古医院执行院长
主任医师、教授、博士生导师
科研方向：消化系统肿瘤（胃癌）防诊治一体化的临床与基础研究
首届国家杰出医师
北京市“登峰”人才培养计划团队负责人
消化系肿瘤整合防治全国重点实验室PI
中国临床肿瘤学会 理事、胃癌专家委员会 副主任委员等
中国抗癌协会 理事、肿瘤信息化管理专业委员会 主任委员等
中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会 秘书长
北京癌症防治学会胃癌防治专家委员会 主任委员
致力于推动我国胃癌等消化系统恶性肿瘤精准诊疗水平走向国际前沿，牵头临床研究推动10种药物/方案进入临床实践，获批专利10项；近5年以第一或通讯作者（含共同）在JAMA、Nature、Lancet、JCO等主刊/子刊发表文章33篇，总影响因子447分，单篇最高引用371次；撰写指南27项， 24项研究改写33项国内外指南。