HRD（同源重组修复缺陷）已成为卵巢癌PARP抑制剂治疗决策中的重要生物标志物，并逐渐扩展至乳腺癌等更多实体瘤。然而，在乳腺癌中，HRD检测的临床解释仍面临一个关键问题：既往主要来源于卵巢癌的HRD评分阈值，是否可以直接用于乳腺癌患者的分层判断？
编者按：HRD（同源重组修复缺陷）已成为卵巢癌PARP抑制剂治疗决策中的重要生物标志物，并逐渐扩展至乳腺癌等更多实体瘤。然而，在乳腺癌中，HRD检测的临床解释仍面临一个关键问题：既往主要来源于卵巢癌的HRD评分阈值，是否可以直接用于乳腺癌患者的分层判断？
近日，云南省肿瘤医院（昆明医科大学第三附属医院）张国君教授团队将在ASCO大会上公布一项乳腺癌HRD相关研究，该研究系统分析了1159例乳腺癌样本的HRD状态、BRCA突变及基因组不稳定性特征，并与617例卵巢癌样本进行比较。研究结果提示，乳腺癌HRD阳性人群具有独特的基因组特征，但其HRD score整体水平明显低于卵巢癌，提示乳腺癌HRD检测可能需要更符合自身疾病特征的解释体系。本文特对研究内容进行介绍。
核心问题：卵巢癌中建立起来的HRD评分阈值，是否可以直接用于乳腺癌？
研究背景
近年来，HRD已经成为肿瘤精准诊疗领域的重要关键词。在卵巢癌中，HRD检测已被广泛用于PARP抑制剂获益人群筛选，并逐渐形成较成熟的临床应用路径。而在乳腺癌中，随着PARP抑制剂相关研究和临床实践不断推进，HRD同样被寄予厚望。
不过，HRD并不等同于BRCA突变。在实际临床中，一部分肿瘤即使没有检测到BRCA致病突变，也可能存在同源重组修复通路功能缺陷，并表现出特定的基因组不稳定性特征。因此，基于LOH、TAI、LST等指标构建的HRD score，被用于更全面地评估肿瘤的“HRD状态”。
也正因为如此，一个新的问题开始变得重要：卵巢癌中建立起来的HRD评分阈值，是否可以直接用于乳腺癌？如果不同癌种之间HRD score分布存在差异，那么简单套用同一套阈值，可能影响对潜在获益人群的判断。
研究方法
本研究通过二代测序技术，对1159例乳腺癌样本进行HRD状态、体细胞变异及胚系变异分析。HRD score由LOH、TAI和LST三部分组成，并采用既往卵巢癌中已建立的HRD判定标准进行分类。
研究团队进一步将乳腺癌样本与617例采用同一方法检测的卵巢癌样本进行比较，重点评估两类肿瘤HRD score的整体分布差异。同时，研究还分析了不同乳腺癌亚型、BRCA状态、TMB、CNV负荷及TP53突变等基因组特征。
研究结果
1.约四分之一乳腺癌样本被判定为HRD阳性
研究共纳入1159例乳腺癌样本。结果显示，按照现有卵巢癌来源的HRD评分标准，乳腺癌中共有304例被判定为HRD阳性，占比26.2%。乳腺癌整体HRD score水平并不高，中位HRD score为21。
图1. 乳腺癌样本HRD score分布：中位HRD score为21，HRD score>42者占21.9%。
2.三阴性乳腺癌HRD score显著高于非三阴性乳腺癌
进一步分析显示，三阴性乳腺癌患者的HRD score 显著高于非三阴性乳腺癌患者。这一结果符合临床认知：三阴性乳腺癌与DNA损伤修复缺陷、BRCA相关通路异常以及基因组不稳定性之间关系更为密切，也更可能成为PARP抑制剂等DNA损伤修复靶向治疗策略的重要探索方向。
图2. 三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌HRD水平比较：TNBC患者HRD score显著更高。
3.BRCA致病或疑似致病突变均出现在HRD阳性肿瘤中
在BRCA突变方面，研究共检出105例携带致病或疑似致病BRCA突变的乳腺癌患者，占全部样本的9.1%。其中，包括33个体细胞BRCA事件和80个胚系BRCA事件。值得注意的是，这些BRCA致病或疑似致病突变均发生在HRD阳性肿瘤中。
这一结果从另一个角度提示，HRD评分能够在一定程度上反映BRCA相关同源重组修复缺陷状态。但与此同时，HRD阳性并不完全由BRCA突变解释，乳腺癌HRD阳性人群内部仍存在较明显的分子异质性。
4.乳腺癌与卵巢癌HRD score分布差异明显
本研究最值得关注的发现，是乳腺癌与卵巢癌之间HRD score分布存在明显差异。研究团队将1159例乳腺癌样本与617例采用同一方法检测的卵巢癌样本进行比较。结果显示，卵巢癌HRD score显著高于乳腺癌，中位数分别为43和21。
图3. 乳腺癌与卵巢癌HRD score比较：卵巢癌HRD score显著高于乳腺癌。
这意味着，如果直接采用卵巢癌中建立的HRD评分阈值来判断乳腺癌HRD状态，可能会低估乳腺癌中具有潜在HRD特征的人群。换句话说，HRD并不是一个简单“跨癌种复制”的指标。
5.HRD阳性乳腺癌具有更高的基因组不稳定性
除了HRD score本身，研究还进一步分析了HRD阳性乳腺癌的基因组特征。结果显示，HRD阳性肿瘤表现出更明显的基因组不稳定性特征，包括更高的拷贝数变异负荷和更高的肿瘤突变负荷。同时，TP53突变在HRD阳性乳腺癌中也更为富集。
这些结果提示，HRD阳性乳腺癌并不仅仅是一个“评分阳性”的群体，而是具有相对清晰的分子特征：DNA修复缺陷、基因组不稳定性增加、关键抑癌基因异常富集，共同构成了这一人群的生物学基础。
研究启示
随着精准治疗的发展，HRD检测的临床价值正在从卵巢癌逐渐扩展到更多实体瘤，包括乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等。但这项研究也提醒我们，HRD检测不能只停留在“是否阳性”的层面。
对于不同癌种，HRD score的分布不同，驱动 HRD形成的分子机制不同，治疗获益的边界也可能不同。因此，未来HRD检测的关键，不只是建立统一的检测方法，更要结合癌种特点、分子亚型、BRCA状态、基因组不稳定性特征以及临床疗效数据，建立更加精细的解释体系。
对于乳腺癌而言，尤其需要回答以下问题：乳腺癌是否应建立专属HRD评分阈值；不同分子亚型是否需要不同的判定标准；BRCA野生型但HRD score升高的患者，是否也能从PARP抑制剂或铂类治疗中获益；HRD score、BRCA状态、TMB、CNV负荷、TP53异常等指标如何联合用于临床决策。
研究者说
本研究显示，HRD阳性乳腺癌具有独特的基因组特征，包括更高的基因组不稳定性、更高的TMB和CNV负荷，以及TP53突变富集。
不过，与卵巢癌相比，乳腺癌的HRD score整体水平明显更低。如果简单套用卵巢癌来源的HRD评分阈值，可能低估乳腺癌中具有潜在HRD特征的人群。这提示我们，HRD检测在乳腺癌中的应用，正在从“借用卵巢癌标准”走向“建立乳腺癌特异性解释体系”。
未来，随着更多真实世界数据和前瞻性临床研究积累，乳腺癌HRD检测有望在PARP抑制剂获益人群筛选、治疗策略优化以及精准分层管理中发挥更大价值。
张国君 教授
主任医师、教授、博士生导师
长江学者奖励计划特聘教授
国家特支计划（万人计划）领军人才
新世纪百千万人才工程国家级人选
北京大学肿瘤医院云南医院执行院长
昆明医科大学第三附属医院 云南省肿瘤医院院长
中国抗癌协会常务理事
第十届乳腺癌专业委员会副主任委员
国际医疗交流分会副主任委员
云南省抗癌协会理事长
擅长领域：恶性肿瘤的分子影像学、乳腺癌的基础及临床研究
发表文章：以第一或者通讯作者在Nat Med, Nat Proto, STM, Clin Can Res, Can Res, STTT等国际知名刊物上发表SCI论文及著作160余篇，影响因子总和超过700，被引用次数逾6000次。
科研及获奖：主持“973计划”项目分课题、国家自然科学基金重大研究计划（培育项目）、重大国际合作项目等 10 余项国家及省部级科研项目。