ROS1融合晚期非小细胞肺癌（NSCLC）虽已有靶向治疗药物可用，但耐药突变及较多见的脑转移，对精准治疗构成了双重挑战，直至以他雷替尼（taletrectinib）为代表的新一代高选择性ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）出现，治疗困局才成功被打破。近日，同济大学附属东方医院周彩存教授团队在Journal of Clinical Oncology期刊发表了他雷替尼TRUST-I研究的最新长期生存与安全性数据，不仅再次印证了他雷替尼对初治及克唑替尼经治患者强效且持久的临床获益，更首次报告了初治患者极具突破性的长期生存数据，本文将对TRUST-I研究的最新数据进行介绍。
编者按：ROS1融合晚期非小细胞肺癌（NSCLC）虽已有靶向治疗药物可用，但耐药突变及较多见的脑转移，对精准治疗构成了双重挑战，直至以他雷替尼（taletrectinib）为代表的新一代高选择性ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）出现，治疗困局才成功被打破。近日，同济大学附属东方医院周彩存教授团队在Journal of Clinical Oncology期刊发表了他雷替尼TRUST-I研究的最新长期生存与安全性数据，不仅再次印证了他雷替尼对初治及克唑替尼经治患者强效且持久的临床获益，更首次报告了初治患者极具突破性的长期生存数据，本文将对TRUST-I研究的最新数据进行介绍。
研究背景
ROS1融合是NSCLC中的罕见驱动基因突变之一，肿瘤侵袭性较强且易发生脑转移，一线治疗还往往遭遇ROS1 G2032R等耐药突变而失败，因此临床急需能够有效穿透血脑屏障、克服耐药突变的新一代靶向药物。他雷替尼即是一种口服给药、具有中枢神经系统（CNS）抗肿瘤活性且高选择性的ROS1-TKI，不仅对常规ROS1融合展现出强效抑制作用，还针对ROS1 G2032R耐药突变具有极强的抗肿瘤活性。
基于临床II期TRUST-I研究和全球多中心TRUST-II研究成果，他雷替尼已在美国、中国和日本相继获批用于治疗成人局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC患者，其中TRUST-I研究初步提示，他雷替尼对和克唑替尼经治患者均有强劲且持久的疗效，而本次更新的是研究延长随访后的疗效和安全性数据，包括首次公布的初治患者总生存期（OS）数据。
研究设计
试验设计与患者（简述）
TRUST-I研究是一项多中心、开放标签、单臂II期临床试验，旨在评估他雷替尼在我国局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者中的疗效与安全性，受试患者包括TKI初治或既往接受过克唑替尼治疗的患者。对于基线时CNS症状稳定的脑转移患者，研究允许其入组；同时，研究不限制存在合并已知基因变异，包括致癌驱动基因突变的患者入组，既往接受过化疗的患者同样符合入组条件。该研究的主要终点为独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1版标准评估的确认客观缓解率（ORR）。
研究评估指标
疗效分析人群包括开始接受他雷替尼600mg每日一次治疗、且经IRC根据RECIST v1.1版标准评估基线时存在至少一个可测量病灶的ROS1阳性NSCLC患者。对于基线存在可测量脑转移灶的患者，研究根据修改后的RECIST v1.1版标准对颅内（IC）疗效进行评估。安全性分析人群则涵盖所有接受了至少一剂他雷替尼治疗的患者。
研究结果
患者特征
截至2025年8月31日，共有173例患者接受了他雷替尼治疗，包括106例TKI初治患者和67例克唑替尼经治患者。在导入期阶段，有3例TKI初治患者开始接受他雷替尼400mg QD剂量治疗，其中2例患者随后将剂量递增至600mg QD。患者基线时中位年龄为55.0岁，女性占57.8%，26.0%患者既往接受过化疗，且26.6%的患者基线时已有脑转移。
总体疗效
疗效评估人群的103例TKI初治患者中位随访时间为51.0个月，由IRC评估的他雷替尼治疗ORR为90.3%（95% CI: 82.9-95.3），包括5例（4.9%）完全缓解（CR）和88例（85.4%）部分缓解（PR），中位缓解持续时间（DOR）为49.7个月（95% CI: 41.3-未达到）；患者中位无进展生存期（PFS）为49.6个月（95% CI: 34.5-未达到），中位总生存期（OS）尚未达到（95% CI: 41.6-未达到），3年OS率为65.3%。
△TKI初治患者ORR、PFS及OS
66例克唑替尼经治患者中位随访时间为45.2个月，IRC评估的ORR为51.5%（95% CI: 38.9-64.0），所有缓解均为PR，中位DOR为13.2个月（95% CI: 7.7-24.8）；患者中位PFS为7.6个月（95% CI: 5.5-12.0），中位OS为25.6个月（95% CI: 19.2-31.9）。12例基线存在ROS1 G2032R突变的患者ORR为66.7%（95% CI: 34.9-90.1）。
△克唑替尼经治患者ORR、PFS及OS
基线存在可测量脑转移患者的疗效
在8例基线存在可测量脑转移的TKI初治患者中，IRC评估的他雷替尼颅内ORR（IC-ORR）为87.5%（95% CI: 47.3-99.7）；在16例基线存在可测量脑转移的克唑替尼经治患者中，IRC评估的IC-ORR为75.0%（95% CI: 47.6-92.7）。所有颅内缓解均为PR。
亚组分析
亚组分析显示，无论既往是否接受过化疗，他雷替尼的ORR均相似：TKI初治患者中两类患者ORR分别为85.0%和91.6%；克唑替尼经治患者中分别为43.5%和55.8%。
在TKI初治患者中，既往接受化疗与未接受化疗者的中位DOR分别为48.3个月（95% CI: 27.6-未达到）和54.3个月（95% CI: 33.1-未达到），中位PFS分别为49.6个月（95% CI: 17.9-未达到）和55.6个月（95% CI: 31.8-未达到），均未达到统计学显著性差异。
在克唑替尼经治患者中，既往接受化疗与未接受化疗者的中位DOR分别为6.3个月（95% CI: 4.2-未达到）和14.7个月（95% CI: 9.8-24.8），中位PFS分别为5.5个月（95% CI: 2.7-7.7）和11.8个月（95% CI: 5.6-17.9），亦均未达到统计学显著性差异。
安全性评估
随访时间延长后，研究仍未发现新的安全性信号，治疗期不良事件（TEAEs）的发生率及严重程度与既往报告保持一致，最常见任何级别TEAEs包括谷草转氨酶（AST）升高（75.7%）、腹泻（69.9%）、谷丙转氨酶（ALT）升高（67.6%）、贫血（54.9%）及呕吐（54.3%）。在3级或以上级别TEAEs中，最常见的是AST升高（9.2%）、肝功能异常（8.7%）、ALT升高（5.8%）、中性粒细胞计数减少（5.8%）及肺炎（5.8%）。TEAEs导致42.2%的患者中断给药，22.0%的患者降低剂量，6.4%的患者永久终止治疗。
讨论
随访时间延长后，他雷替尼在TKI初治及克唑替尼经治的ROS1+ NSCLC患者中展现了持久疗效，且有较强颅内抗肿瘤活性，对ROS1 G2032R耐药突变亦有效，而在TKI初治人群中，随访时间超过4年时的中位DOR、中位PFS均超过4年，凸显了他雷替尼显著的长期临床获益。据了解，在目前FDA批准的ROS1-TKI中，TRUST-I研究目前报告的ORR、中位DOR及中位PFS均为治疗初治患者的最高水平，对克唑替尼经治患者，他雷替尼同样疗效稳健。
他雷替尼的安全性特征与既往报告保持一致，随访期间未发现新的安全性信号，TEAE导致的剂量降低及治疗终止比例较低，提示长期用药可耐受。综合TRUST-I等I期及II期临床试验的安全性分析数据显示，临床关注的TEAE，包括ALT/AST升高、恶心、呕吐、腹泻及头晕等多为一过性，且很少导致他雷替尼剂量调整或治疗终止。在确实需要剂量降低时，他雷替尼疗效也未受到不利影响。
TRUST-I研究纳入了基线时脑转移稳定的患者，且未限制合并已知基因变异患者入组，患者既往可能接受过一线化疗和/或免疫治疗，反映了真实的临床实践情况，研究结果也因此适用于ROS1阳性NSCLC患者整体。尽管采用单臂设计，并仅纳入单一地理区域（我国）的患者，但研究的疗效和安全性结果与全球II期TRUST-II研究一致。目前，一项旨在对比他雷替尼与既往标准治疗方案克唑替尼的随机III期研究TRUST-III正在进行中。
综上所述，他雷替尼在TKI初治及克唑替尼经治的ROS1阳性晚期NSCLC患者中表现出持久的长期疗效，其中TKI初治患者的中位DOR和中位PFS均超过4年，结合可控的安全性特征，他雷替尼可作为ROS1阳性晚期NSCLC患者的有力治疗选择。
▌参考文献：
Li W, Zhang Y, Fan H, et al. Long-Term Efficacy and Safety of Taletrectinib in Patients With ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: Results From the Phase II TRUST-I Study. J Clin Oncol. Published online April 21, 2026. doi:10.1200/JCO-26-00434