随着非小细胞肺癌（NSCLC）分子分型日趋完善，SMARCA4（BRG1）缺陷未分化肿瘤作为一种特殊亚型肺癌得到临床关注，其在NSCLC中发生率约4%～8%，大细胞癌（LCC）中占比可超40%。SMARCA4基因定位于19p染色体，编码BRG1蛋白，为SWI/SNF染色体重塑复合物核心抑癌组分，基因双等位失活致BRG1蛋白全缺失后，染色质调控紊乱、癌基因异常活化，驱动肿瘤发生进展。该类疾病高发于中老年长期吸烟男性人群，病理以低分化腺癌、大细胞癌多见。该亚型极少合并 EGFR/ALK等经典靶向突变，常伴随 TP53、KRAS、STK11/KEAP1共突变，其中STK11共突变是影响免疫治疗疗效与预后的关键危险因素。
随着非小细胞肺癌（NSCLC）分子分型日趋完善，SMARCA4（BRG1）缺陷未分化肿瘤作为一种特殊亚型肺癌得到临床关注，其在NSCLC中发生率约4%～8%，大细胞癌（LCC）中占比可超40%。SMARCA4基因定位于19p染色体，编码BRG1蛋白，为SWI/SNF染色体重塑复合物核心抑癌组分，基因双等位失活致BRG1蛋白全缺失后，染色质调控紊乱、癌基因异常活化，驱动肿瘤发生进展。该类疾病高发于中老年长期吸烟男性人群，病理以低分化腺癌、大细胞癌多见。该亚型极少合并 EGFR/ALK等经典靶向突变，常伴随 TP53、KRAS、STK11/KEAP1共突变，其中STK11共突变是影响免疫治疗疗效与预后的关键危险因素。
此类患者临床缺乏标准化方案，以化疗、免疫治疗为主，如何为此类患者选择最优解，仍是临床面临的巨大挑战。既往临床中以帕博利珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂已成为PD-L1表达阳性患者治疗的重要选择，依沃西单抗作为我国自主研发的全球首个抗PD-1/VEGF双特异性抗体，其独特的结构和机制为患者带来了新的可能。大连理工大学附属肿瘤医院（辽宁省肿瘤医院）郑建教授团队通过分析1例SMARCA4缺陷、PD-L1高表达的晚期NSCLC病例，结合KEYNOTE-024，HARMONi-2等最新临床研究数据，深入探讨依沃西单抗在此例患者成功实现免疫再挑战的真实世界临床应用价值。
病例介绍
基本信息
患者男，61岁。
个人史：吸烟史35年，每天30支左右；饮白酒史30年，每天3两；无既往史及家族史。
病史：2024年2月初，无明显诱因出现咳嗽、偶有白痰，无发热及胸痛。自服止咳药效果不佳。2024年7月初于外院行PET-CT检查：右肺上叶肿块，FDG代谢不均匀增高（SUVmax=7.01）；双肺门及纵隔、右颈部及锁骨旁多发高代谢淋巴结（SUVmax=12.3）。肺CT：右肺上叶可见不规则团块，大小约57mm*36mm，右肺上叶支气管闭塞，左肺上叶尖后段可见空洞，16mm*14 mm，空洞壁欠规则；纵隔及肺门多发淋巴结肿大。颈部淋巴结活检病理：恶性肿瘤，结合免疫组化倾向伴 SMARCA4缺陷未分化癌。基因检测：驱动基因阴性。PD-L1（22C3）TPS=95%、CPS=100。
胸部CT(2024-07-07）
病理(2024-07-29)：（右颈淋巴结）恶性肿瘤，结合免疫组化倾向伴SMARCA4缺陷未分化癌
诊断：右肺上叶恶性肿瘤cT3N3M0 IIIC期；右锁骨淋巴结继发恶性肿瘤；右颈部淋巴结继发恶性肿瘤；肺门淋巴结继发恶性肿瘤；纵隔淋巴结继发恶性肿瘤，KPS评分80分。
治疗过程
一线治疗：”免疫单药”方案
2024-08-09起，因患者拒绝化疗，根据KEYNOTE-024研究，行帕博利珠单抗200mg Q3W 2个周期。
2024-09-18 复查CT（肺、颈部平扫）：右侧颈部III、IV区可见低密度结节影，大者28.9mmx31.3mm。左肺上叶可见一不规则结节影，大小约12mmx9mm，叶间胸膜凹陷，内部可见含气透亮影。纵隔及右肺门淋巴结肿大、较大者位于4R组，大小约32.8mmx40mm。
疗效评估：PD，PFS1：2个月。
胸部CT(2024-09-19）
二线治疗：免疫再挑战+放疗局部治疗
考虑患者PD-L1高表达及患者拒绝化疗，根据HARMONi-2研究，行依沃西单抗20mg/kg Q3W治疗，颈部淋巴结三维调强放疗31次(62Gy)。
2024-10-1至2024-11-11 依沃西单抗20mg/kg 治疗2个周期。
2024-12-5至2025-1-15 颈部淋巴结放疗剂量31次(62Gy)。
依沃西单抗治疗2周期后评效：
2024-11-11复查CT（肺、颈部平扫）：右侧颈部低密度结节略增大，右肺上叶肿物缩小，纵隔内淋巴结缩小。
胸部CT(2024-11-11）
依沃西单抗治疗24周期后评效：
2026-04-18复查CT（肺、颈部平扫）:右肺尖及左肺上叶前段斑片增多，余较前未见明显变化
疗效评估:维持PR，PFS2未达到（>18个月）
胸部CT(2026-04-18）
治疗经过汇总
病例讨论
针对本例SMARCA4缺陷、PD-L1高表达的晚期NSCLC患者，根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》对无驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌一线治疗建议，结合KEYNOTE-024研究免疫单药优于化疗的结果[1]，患者及家属拒绝化疗。KEYNOTE-024研究显示，帕博利珠单抗与化疗组的mPFS为10.3个月 vs 6.0个月，显著提升4.3个月，HR值0.50，降低疾病进展风险50%；mOS为26.3个月 vs 13.4个月，显著提升12.9个月，HR值为0.65，死亡风险降低35%；5年OS率为31.9%对比化疗16.3%，近1/3的患者实现5年长期生存[2]。
然而本例患者在一线治疗应用免疫单药方案2周期后，却发生疾病进展，需考虑二线治疗选择。HARMONi-2研究[3]中期结果显示：依沃西单抗组mPFS达到11.14个月，显著优于帕博利珠单抗组的5.82个月HR为0.51，疾病进展或死亡风险降低了49%；依沃西单抗组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为50.0%和89.9%，高于对照组的38.5%和70.5%。2025年世界肺癌大会（WCLC）上发布的亚组分析显示，在不同PD-L1表达水平人群、鳞癌及非鳞癌患者中，依沃西单抗的疗效也一致优于帕博利珠单抗，且安全性整体可控，证实了其广泛适用的特点[4]。同时，AK112-201研究[5]队列3显示，对于免疫再挑战患者，依沃西单抗的ORR为40%，mPFS为7.1个月，mOS为17.1个月，均显著优于对照组。
基于以上数据，考虑本例患者PD-L1（22C3）TPS=95%、CPS=100的特点，二线应用依沃西单抗再次挑战，并加用颈部淋巴结放疗进行局部控制，至今依沃西单抗单药维持27周期，疗效持续PR,PFS大于18个月，无明显不良反应。
现有证据表明，放疗序贯免疫再挑战可显著提升既往免疫治疗后进展的NSCLC患者疗效。PEMBRO-RT研究[6]率先证实，SBRT（3×8 Gy）预处理联合帕博利珠单抗可将冷肿瘤mPFS从1.8个月延长至5.2个月，并诱导远隔效应。Re-Induce 2研究[7]进一步显示，放疗后再挑战的远隔效应发生率高达38%，显著优于直接再挑战的9%。而针对局部复发性NSCLC的大分割放疗联合PD-1再挑战，ORR达81.8%，CR为27.2%。在机制层面，放疗可诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原，促进树突状细胞交叉提呈，将肿瘤免疫微环境由“冷”转“热”，同时上调PD-L1表达并消除耐药克隆。这种免疫重塑效应为后续免疫检查点抑制剂再挑战创造了有利条件，是提升疗效的关键。
结论与未来展望
本文报告了1例SMARCA4缺陷、PD-L1高表达的晚期NSCLC患者，在帕博利珠单抗单药免疫治疗进展后，二线接受依沃西单抗单药治疗实现明显的临床获益，最佳疗效达到PR，PFS大于18个月，并且安全性良好。
对于SMARCA4缺陷型NSCLC，目前暂无明确治疗指南推荐，可参考驱动基因阴性NSCLC治疗。近期发表的小样本临床研究显示含铂化疗联合免疫治疗对比化疗临床获益明显，本例患者强烈拒绝化疗，在单免治疗失败后再次选择依沃西单抗治疗持续获益，可能得益于局部放疗免疫增敏的加持、或初始PD-L1高表达肿瘤浸润免疫细胞（TIL）等多种原因，为未来SMARCA4缺陷型NSCLC临床研究提供一定借鉴价值。
参考文献
[1] Reck M, RodríguezAbreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PDL1–Positive NonSmallCell Lung Cancer[J]. N Engl J Med, 2016, 375(19):18231833.
[2] Brahmer J R, Reck M, RodríguezAbreu D, et al. Fiveyear outcomes with pembrolizumab versus chemotherapy in KEYNOTE024 firstline advanced NSCLC with PDL1 TPS ≥50%[J]. Lancet Oncol,2022,23(8):10291040.
[3] Xiong A, Wang L, Chen J, et al. Ivonescimab versus pembrolizumab for PD-L1-positive non-small cell lung cancer (HARMONi-2): a randomised, double-blind, phase 3 study in China[J]. Lancet, 2025, 405(10481): 839-849. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02722-3.
[4] Dhillon S. Ivonescimab: First Approval[J]. Drugs. 2024, 84(9):1135-1142.doi: 10.1007/s40265-024-02073-w. Epub 2024 Jul 29. PMID: 39073550.
[5]Zhang W, Liu Y, Wang L, et al. Updated long-term survival results from phase II AK112-201: Ivonescimab plus docetaxel in platinum+anti-PD-1/PD-L1 progressed NSCLC(Cohort3). Presented at: 2024 European Lung Cancer Congress; March 13-16,2024; Geneva, Switzerland. Abstract 24LBA07.
[6] Luke JJ, et al. PEMBRO-RT: Phase 2 randomized study of pembrolizumab ± SBRT in metastatic NSCLC[J]. Nature Cancer,2021,2(7):722-733.
[7] Re-Induce 2 trial(NCT03406468). Radiotherapy prior to ICI rechallenge for progressed metastatic NSCLC[J]. Lung Cancer,2024,191:116427.
郑建 教授
大连理工大学附属肿瘤医院（辽宁省肿瘤医院）
国际医疗部主任
肿瘤学博士、中国医科大学硕士研究生导师
中华医学会医学鉴定分会第一届委员会青年学组成员
中国抗癌协会青年理事会理事
中国中医药信息学会青年医师分会常务理事
中国医院协会临床新技术应用专业委员会委员
辽宁省抗癌协会生物治疗专委会副主任委员
辽宁省抗癌协会第六届化疗专业委员会常务委员
辽宁省医学会呼吸病学分会第十届青年委员会委员
辽宁省医院协会急救中心管理分会委员
辽宁省医院协会医联体建设与管理专业委员会委员
辽宁省生命科学学会第二届肺癌专委会委员
辽宁省肺癌规范化诊疗质控专委会委员
沈阳市抗癌协会第七届理事会副理事长
李霏 教授
大连理工大学附属肿瘤医院（辽宁省肿瘤医院）
国际医疗部带组主任
副主任医师、肿瘤学博士
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
中国抗癌协会肺癌指南认证专家
中国抗癌协会淋巴瘤指南认证专家
中国肺癌防治联盟液体活检专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会肺癌转移性骨病MDT协作组委员
辽宁省细胞生物学会胸部肿瘤分会理事
辽宁省生命科学学会肿瘤放射免疫治疗专业委员会委员
辽宁省细胞生物学会纵隔肿瘤细胞学专业委员会委员
辽宁省营养学会第七届理事会理事
李晓曦 教授
大连理工大学附属肿瘤医院（辽宁省肿瘤医院）
国际医疗部副主任医师
肿瘤学博士、硕士研究生导师
辽宁省免疫学会转化医学分会第四届委员会委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤免疫学和免疫治疗专业委员会理事