长期以来，高危局限性前列腺癌的治疗一直是泌尿肿瘤领域亟待攻克的难题之一。全身治疗与根治性前列腺切除术围手术期方案的优化探索，虽历经多项研究的折戟，却始终未停下脚步。直至PROTEUS III期临床试验终于取得了突破性进展，相关结果于近期ASCO大会公布，并发表于NEJM杂志：结果表明，在术前和术后加用阿帕他胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）可显着改善短期和长期疗效，并提高治愈率，优于安慰剂联合ADT（LBA1）。近期ASCO大会公布了相关研究数据，肿瘤瞭望-泌尿时讯特别整理，以飨读者。
编者按：长期以来，高危局限性前列腺癌的治疗一直是泌尿肿瘤领域亟待攻克的难题之一。全身治疗与根治性前列腺切除术围手术期方案的优化探索，虽历经多项研究的折戟，却始终未停下脚步。直至PROTEUS III期临床试验终于取得了突破性进展，相关结果于近期ASCO大会公布，并发表于NEJM杂志：结果表明，在术前和术后加用阿帕他胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）可显着改善短期和长期疗效，并提高治愈率，优于安慰剂联合ADT（LBA1）。近期ASCO大会公布了相关研究数据，肿瘤瞭望-泌尿时讯特别整理，以飨读者。
亮点抢先看：
- PROTEUS III期临床试验旨在分析在根治性前列腺切除术前后，将阿帕他胺加入ADT能否改善高危前列腺癌患者的预后。
- 该研究达到了病理完全缓解（pCR）/微小残留病灶（MRD）、无转移生存期（MFS）这两个主要终点，这也是该领域期待已久的治疗进展。
- 阿帕他胺联合ADT的安全性良好，仅出现剂量减少或中断的情况，且未出现任何意外信号。
PROTEUS研究设计
就高危局限性前列腺癌而言，高达50%的患者在根治性前列腺切除术后5年内会出现疾病复发；尽管手术技术经过数十年的改进，但单纯手术治疗的局限性依然存在。多年来，人们多次尝试在根治性前列腺切除术的基础上联合新辅助或围手术期全身治疗，这些尝试均显示病理学和/或生化指标有所改善，但尚未证实这些方法能为高危疾病带来明确的临床获益，例如降低转移性复发率。
阿帕他胺是一种口服雄激素受体通路抑制剂，已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌和转移性去势敏感性前列腺癌。PROTEUS研究旨在评估在根治性前列腺切除术前后各接受12个周期的围手术期阿帕他胺联合ADT强化治疗，是否能够改善高危局限性前列腺癌患者的预后。该试验共纳入2109例患者，根据Gleason评分、淋巴结状态和地理区域进行分层，然后随机分配至阿帕他胺组或安慰剂组，两组均联合ADT。
“PROTEUS是迄今为止在该疾病领域开展的最大规模的3期安慰剂对照治疗试验。此外，该试验纳入了来自18个国家的患者，使PROTEUS人群在文化和种族方面具有多样性，”Taplin教授指出。
该试验将pCR/MRD与MFS作为双重主要终点，旨在评估手术时的早期肿瘤反应以及该反应是否能转化为有意义的长期获益。值得注意的是，该试验将前列腺特异性膜抗原-PET与常规影像学相结合用于MFS评估，这与新版临床指南相一致，并前瞻性地收集了前列腺组织用于生物标志物分析。
主要终点分析
PROTEUS III期研究结果表明，与单独使用ADT相比，接受6个周期新辅助阿帕他胺联合ADT治疗的患者达到病理完全缓解/微小残留病灶（pCR/MRD）的可能性提高了约9倍（8.9% vs 1.0%；HR 10.17，95%CI 5.27-19.64；P<0.0001）。同样，在接受阿帕他胺联合ADT的患者中，前列腺切除术后残余肿瘤负荷良好（定义为≤ypT2，N0≤0.25 cm³）的比例为30.6%，而安慰剂联合ADT组为11.7%。
△ PROTEUS研究pCR/MRD分析
新辅助治疗，即在根治性前列腺切除术后额外接受6个周期的阿帕他胺联合ADT治疗，可使转移或死亡的相对风险降低20%（HR 0.80，95% CI 0.67-0.96；P=0.0169）。两组的中位无转移生存期（MFS）均未达到，但阿帕他胺联合ADT组的5年MFS率为78.2%，而安慰剂联合ADT组为73.5%。
△ PROTEUS研究MFS分析
“这些结果有可能改变临床实践，并支持将围手术期阿帕他胺联合ADT作为高危局限性前列腺癌患者（适合根治性前列腺切除术）的新标准治疗方案，”首席PI、丹娜-法伯癌症研究所的Mary-Ellen Taplin教授在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会全体会议上报告了这些研究结果。
“我肯定会将这种强化治疗方案纳入我的临床实践，用于治疗具有更具侵袭性的高危局限性前列腺癌特征的男性患者，”澳大利亚墨尔本彼得·麦卡勒姆癌症中心的Declan Murphy教授说道。“我相信，今天PROTEUS研究报告的益处，不仅体现在主要终点，还体现在延迟和减少后续治疗需求方面，这些益处对我的患者来说将极具吸引力，并被认为是值得的。”
次要终点结局和安全性
在ADT中加入阿帕他胺后，中位EFS显著延长了18.7个月，从ADT单药的38.4个月提高到联合治疗的57.1个月（HR 0.71，95% CI 0.63-0.80；P<0.0001）。这一改善主要归因于阿帕他胺的加入降低了生化复发率（77% vs 80%）和局部区域复发率（9% vs 11%）。
△ PROTEUS研究EFS分析
阿帕他胺联合ADT还显著延缓了远处转移的发生，5年时，82.8%的患者仍无转移，而ADT单药组为76.2%（HR 0.68，95% CI 0.55-0.83；P=0.0002）。同样，4年时无疾病证据的男性比例显著更高（21.9% vs 18.3%；P=0.04）。
△ PROTEUS研究远处转移分析
围手术期接受1年阿帕他胺联合ADT治疗的患者，中位免于后续治疗的时间延长了6.2年，而ADT单药治疗的患者中位免于后续治疗的时间仅为3.5年，延长了2.7年（HR 0.65，95% CI 0.57-0.73；P<0.0001）。“所有这些都显著改善了患者的治疗过程，”Murphy教授说道。
Taplin教授表示：“阿帕他胺联合ADT的安全性信号与该联合疗法已知的安全性特征一致。”在特别关注的不良事件中，皮疹在阿帕他胺组最为常见，且发生率高于安慰剂组（33.0% vs 15.3%）。
△ PROTEUS研究TEAE分析
未来展望
“PROTEUS是一项里程碑式的试验，随着我们获得更多数据，它将在未来几个月和几年内持续提供极具价值的信息，”Murphy教授表示。“重要的是，我们尚未看到任何关于生活质量的患者报告结局指标，而生活质量是高危局限性前列腺癌治疗的关键考量因素，我们期待看到这些数据。”
事实上，即将发布的PROTEUS更新将重点关注患者报告结局、生物标志物分析以及主要病理反应与MFS的相关性，此外还将开展一项子研究，比较阿帕他胺、ADT联合手术与单纯手术的疗效。“我们还计划对PROTEUS数据进行多项事后分析，以了解其对常规临床实践的意义，”Taplin教授说道。
▌参考文献：
1. Young HH. The early diagnosis and radical cure of carcinoma of the prostate. Being a study of 40 cases and presentation of a radical operation which was carried out in four cases. 1905. J Urol. 2002;168(3):914-921.
2. Cooley LF, Shore ND. Historic progression of prostatectomy techniques and associated outcomes. Transl Androl Urol. 2025;14(3):493-495.
3. Bejrananda T, Takahara K, Sowanthip D, et al. Biochemical recurrence prediction after robot-assited radical prostatectomy (BCR-PRARP). Heliyon. 2024;11(1):e41031.
4. Murata Y, Tatsugami K, Yoshikawa M, et al. Predictive factors of biochemical recurrence after radical prostatectomy for high-risk prostate cancer. Int J Urol. 2018;25(3):284-289.
5. Chen WH, Lee YK, Kuo HC, Wang JH, Jiang YH. Oncological and functional outcomes of high-risk and very high-risk prostate cancer patients after robot-assisted radical prostatectomy. PLoS One. 2023;18(3):e0282494.
6. National Cancer Institute. FDA approves apalutamide for some men with prostate cancer. March 8, 2018. Accessed May 22, 2026. https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018/apalutamide-fda-nonmetastatic-prostate