编者按：2023年12月1～3日，欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO ASIA 2023）在狮城新加坡顺利召开。会议汇聚肿瘤领域众多国际权威专家学者，围绕各种前沿学术进展进行交流讨论。在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，抗体偶联药物（ADC）的进展日新月异。本期《肿瘤瞭望》有幸邀请到华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授系统阐述了在NSCLC治疗中ADC的发展现状以及最新进展。

 

董晓荣教授：ADC药物在肺癌领域发展迅速，目前已有针对HER2、HER3、Trop-2、c-MET等靶点的ADC药物在肺癌领域开展临床研究。ADC药物主要由三部分构成，包括人源化单克隆抗体部分、连接子部分和细胞毒载药部分，其作用机制是通过靶向作用于肿瘤细胞上的受体，将细胞毒药物带入肿瘤细胞，特异杀伤肿瘤细胞，部分ADC所具备的“旁观者效应”还会进一步导致邻近肿瘤细胞死亡。以吉妥珠单抗（Mylotarg）为代表的第一代ADC药物，因连接子容易受到体内酸性环境影响而过早裂解，导致细胞毒性药物过早释放和脱靶，其发展并不理想^[1]。以恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和维布妥昔单抗（BV）为代表的第二代ADC采用不可裂解的连接子，致使其难以穿过细胞膜，不具备“旁观者效应”，且载药抗体比（DAR）较低，一般只有2-4[2]。新一代ADC药物则进行了全面优化，以德曲妥珠单抗（T-DXd）为例：抗体部分采用曲妥珠单抗，在保留对HER2的靶向性的同时，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC效应）不受影响；DAR值高达8，极大提高了抗肿瘤活性；四肽连接子在血液循环中保持稳定、在肿瘤细胞中被溶酶体蛋白识别切割，释放细胞毒药物，从而降低了脱靶毒性；载药DXd为高活性的拓扑异构酶I抑制剂，与肺癌既往常用化疗药物交叉耐药的可能性小，且具备高度脂溶性，可有效通过细胞膜发挥“旁观者效应”，从而克服肿瘤异质性[3]。

 

本次ESMO Asia带来了最新的NSCLC领域的ADC进展，最引人注目的是针对HER2靶点的DESTINY-Lung 02研究（510MO）的亚洲人群数据，针对Trop-2靶点的TROPION-Lung01研究（509MO）的全人群数据，以及TROPION-Lung05（518MO、552P）的全人群数据和亚洲人群数据。上述研究的一系列最新数据的更新，使我们对ADC药物在亚洲人群疗效和安全性的认识进一步加深。