胃癌是我国发病率位居第五的恶性肿瘤，超 60% 的患者初诊时已处于晚期阶段，其中约 13%~18% 的病例存在HER2过表达或扩增。此类患者预后普遍不良，临床对高效抗 HER2 靶向治疗方案的需求极为迫切，然而截至 2025 年，我国仍未批准任何针对 HER2 阳性晚期胃癌二线治疗的靶向药物，该领域在长达十余年的时间里陷入了“二线抗HER2荒漠”的困境。
编者按：胃癌是我国发病率位居第五的恶性肿瘤，超 60% 的患者初诊时已处于晚期阶段，其中约 13%~18% 的病例存在HER2过表达或扩增。此类患者预后普遍不良，临床对高效抗 HER2 靶向治疗方案的需求极为迫切，然而截至 2025 年，我国仍未批准任何针对 HER2 阳性晚期胃癌二线治疗的靶向药物，该领域在长达十余年的时间里陷入了“二线抗HER2荒漠”的困境。
新一代抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）依托DESTINY-Gastric系列研究的坚实循证医学证据，持续推动着HER2阳性胃癌治疗格局的革新。其中，关键的III期DESTINY-Gastric04（DG04）研究，成功证明了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中的显著生存获益，使其成为首个在该领域获批的二线靶向HER2治疗方案，将治疗决策从推向“靶点驱动的精准选择”。
然而，在HER2阳性晚期胃癌中，尚欠缺可用于预测T-DXd疗效的生物标志物。血清HER2胞外域（HER2 ECD）在乳腺癌中已显示出潜在预测价值，但其在胃癌中的临床意义仍不明确。本文将系统梳理T-DXd助力二线抗HER2治疗的破局之路，并重点探讨血清HER2 ECD作为疗效预测标志物的潜在价值，以期为临床实践提供更精细化的决策参考。
困局深潜：HER2阳性胃癌二线治疗的十年攻坚路
HER2是一种调控细胞生长、存活与分化的受体酪氨酸激酶，其过表达或基因扩增可见于乳腺癌、胃癌等多种恶性肿瘤。在晚期胃癌中，HER2也是首个被确立的有效治疗靶点。然而，针对HER2阳性胃癌的二线治疗抗HER2探索之路却充满坎坷，多项关键研究均以失败告终。例如，III期TyTAN研究评估了靶向HER2 的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼联合紫杉醇的疗效，但未达到主要终点。事后分析提示，患者筛选不精准（混入HER2低表达患者）可能稀释了疗效信号。另一项靶向HER2的抗体偶联药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1），在II/III期GATSBY试验中亦未能证明其优于紫杉烷类化疗。同样，T-ACT II期研究也显示，在一线曲妥珠单抗治疗失败后继续使用曲妥珠单抗联合紫杉醇，并未带来具有统计意义的生存获益。这些探索的失败，部分归因于胃癌HER2表达的高度异质性，以及在治疗压力下HER2状态的动态变化，导致传统抗HER2药物在后线治疗中频频折戟[1]。
在众多药物探索接连失败的背景下，新型 ADC 药物 T-DXd 脱颖而出，凭借一系列高质量临床研究结果，成为 HER2 阳性晚期胃癌二线抗 HER2 治疗的破局之选，填补了该领域的靶向治疗空白。
破局之力：T-DXd何以重塑HER2阳性胃癌治疗格局？
T-DXd的破局之力，根植于其卓越的分子机制与扎实的循证链条。T-DXd由人源化抗HER2 IgG1抗体、可裂解四肽连接子及膜渗透性拓扑异构酶I抑制剂德鲁替康（DXd）构成，药物抗体比（DAR）高达≈8，远超T-DM1（≈3.5）。这一高载荷特性，叠加DXd的“旁观者效应”，使其能有效克服胃癌固有的HER2空间异质性与时间异质性。即使在HER2表达呈灶性、低水平（如IHC2+/FISH−）或治疗后部分丢失的微环境中，T-DXd仍可通过邻近细胞杀伤维持抗肿瘤活性，这正是其区别于曲妥珠单抗与T-DM1的核心机制优势。
DG04研究的成功正是这一优势的临床印证，促使T-DXd成为打破十年禁锢的"关键一拳"。这是一项随机、开放标签、全球多中心 Ⅲ 期头对头临床研究，旨在对比 T-DXd 与雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案，在既往接受过治疗的 HER2 阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者中的疗效与安全性，研究成果发表于医学顶刊《新英格兰医学杂志》[2]。该研究严格纳入 IHC3+ 或 IHC2+/ISH + 的 HER2 高表达人群，结果显示，T-DXd 治疗组在关键疗效终点上展现出显著优势，中位总生存期（mOS）达 14.7 个月，较对照组的 11.4 个月显著延长，死亡风险下降30%；2 年总生存率实现翻倍，达 29.0% vs 13.9%；次要终点方面，T-DXd 组中位无进展生存期（mPFS） 6.7 个月、确认客观缓解率（ORR） 44.3%、疾病控制率（DCR）91.9%、中位缓解持续时间 7.4 个月，均显著优于对照组；同时药物安全性可控，T-DXd组≥3级治疗期间不良事件（68.0% vs 73.8%）及严重不良事件（41.0% vs 43.3%）发生率更低，间质性肺病风险可通过早期识别和管理有效控制。
洞察先机：血清HER2胞外域——T-DXd胃癌领域疗效预测的前沿探索
在组织HER2检测之外，寻找微创、动态、可重复的疗效预测指标，是提升T-DXd临床应用精准度的关键。既往研究显示，肿瘤内 HER2 表达具有显著异质性，且在治疗压力下会随时间发生演变，高达 29%–61% 的胃癌患者在曲妥珠单抗为基础的治疗进展后会出现 HER2 阳性丢失，初始诊断的组织活检结果难以反映后续治疗阶段的肿瘤生物学特征[3-4]。HER2 ECD是 HER2 过表达肿瘤细胞脱落至血液循环中的蛋白片段，在乳腺癌领域已被证实与肿瘤负荷及患者的预后程度密切相关，其动态变化可有效监测疾病进程[5]。而在胃癌领域，其作为 T-DXd 疗效预测标志物的价值尚未得到确立。基于此，日本爱知癌症中心医院开展了一项单中心、回顾性观察性真实世界研究，旨在探究血清 HER2 ECD 水平的疗效预测与动态监测价值，为临床精准筛选 T-DXd 获益人群提供无创的生物标志物参考[6]。
研究纳入 2024 年 12 月前连续收治的 67 例 HER2 阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，所有患者均经病理证实、既往接受过曲妥珠单抗治疗且至少完成 1 个周期 T-DXd 治疗，ECOG 体力状况评分 0–2 分且骨髓、肝肾功能充分。T-DXd 采用获批标准剂量 6.4 mg/kg 每 3 周一次，或根据患者体力状况及器官功能酌情减量为 5.4 或 4.4 mg/kg，血清 HER2 ECD 检测采用基于抗 HER2 单克隆抗体的化学发光免疫分析法，研究数据截止至 2025年7月10日。
关键研究结果显示，T-DXd 治疗启动后的中位随访时间为 11.3 个月，66 例具有可测量病灶患者的ORR为 40.9%，其中3例患者（4.5%）达到完全缓解（CR），24例患者（36.3%）达到部分缓解（PR）（图1），DCR）为71.2%，疾病稳定（SD）率和疾病进展率分别为30.3%和24.2%。
图1. 总体可评估人群（n = 66）的肿瘤缓解情况
基线血清 HER2 ECD 水平是本研究中唯一被识别出的 ORR 预测因子：高HER2 ECD组ORR显著高于低值组（65.2% vs. 26.7%；图2）。这一差异在最具临床挑战性的IHC 2+/ISH+亚组中尤为突出——高ECD患者ORR达57.1%，而低HER2 ECD者则为0%，提示血清ECD可有效弥补组织学IHC2+判读的模糊性，识别出真正具备高HER2功能活性的潜在获益者。
图2. 根据HER2状态和血清HER2 ECD水平的ORR值
此外，本研究还观察到治疗早期（T-DXd启动后21天）HER2 ECD的动态变化趋势：由高转低组ORR为62.5%，持续高位组达83.3%，而由低升高组ORR则为0%，提示HER2 ECD的早期下降或持续高位可能预示良好应答，其动态监测潜力值得前瞻性验证。另外，在10例接受重复肿瘤HER2检测的患者中，HER2阳性丢失者的ORR（25.0%）低于HER2持续阳性者（50.0%；图3）。安全性方面，中性粒细胞减少、贫血、恶心为 T-DXd 最常见的不良事件，所有药物相关间质性肺病均为1–2 级，经糖皮质激素治疗及暂停用药后均得到缓解，未发生治疗相关死亡。
图3. 根据重复活检时HER2状态得出的ORR值
总之，相较组织活检，血清HER2 ECD检测具有无创、可序贯、成本低、标准化程度高等优势，易于在常规诊疗中推广，其在精准识别T-DXd 治疗获益人群方面具有重要临床价值。未来亟需多中心前瞻性研究，明确HER2 ECD截断值、验证其在不同线数及联合治疗中的预测效能，并探索其与ctDNA、PD-L1等其他生物标志物的协同价值，最终构建多维整合的精准治疗决策模型。
小结
T-DXd的成功，不仅是填补HER2阳性晚期胃癌二线治疗空白的关键一步，更标志着抗HER2治疗模式从“一线抗HER2后即断档”向“贯穿多线的连续治疗”战略的跨越。与此同时，对疗效预测和耐药机制的探索正不断深化：从强调二次组织活检复核HER2状态，到探索血清HER2 ECD等液态活检标志物的临床价值，精准治疗的内涵正变得更丰富、更立体。未来，通过整合组织病理、循环标志物乃至基因组学信息，T-DXd有望为HER2阳性晚期胃癌患者绘制出更清晰的“治疗导航图”，真正为患者带来更长、更有质量的生存获益。
参考文献：
1. Sato S, et al. Pharmacotherapy for previously treated gastric cancer patients: current options and future developments. Expert Rev Clin Pharmacol. 2025 Aug;18(8):607-623.
2. Shitara K, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025 Jul 24;393(4):336-348.
3. Makiyama A, et al. Randomized, phase II study of trastuzumab beyond progression in patients with HER2 positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: WJOG7112G (T-ACT study). J Clin Oncol 2020; 38: 1919–1927.
4. Seo S, et al. Loss of HER2 positivity after anti-HER2 chemotherapy in HER2-positive gastric cancer patients: results of the GASTric cancer HER2 reassessment study 3 (GASTHER3). Gastric Cancer 2019; 22: 527
5. Colomer R, et al. Circulating HER2 extracellular domain and resistance to chemotherapy in advanced breast cancer. Clin Cancer Res 2000; 6: 2356–2362.
6. Narita Y, et al. Serum HER2 extracellular domain as a predictive biomarker for trastuzumab deruxtecan treatment response in HER2-positive gastric cancer: a real-world study. Ther Adv Gastroenterol. 2026 Jan 11;19:17562848251410771.
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CN-20260610-00010，有效期2028年6月10日