免疫治疗已然重塑了胃肠肿瘤的治疗格局，但在PD-1/PD-L1抑制剂确立标准治疗地位之后，如何进一步突破疗效瓶颈，即成为当前临床研究的“深水区”和探索热点，如新型TIGIT抑制剂、癌症疫苗与T细胞衔接器等创新免疫治疗策略，均有望通过“协同作战”克服制约现有免疫治疗效果的T细胞耗竭等难题，还可探索基于肿瘤微环境特征联合其它治疗手段，如与化疗、核素疗法等手段突破存在明显基质屏障（Stroma barrier）的肿瘤。在近期召开的欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）期间，《肿瘤瞭望》特邀日本国立癌症研究中心东医院消化道肿瘤科主任設楽紘平（Kohei Shitara）教授，结合在研药物临床探索最新进展，探讨下一代胃肠肿瘤免疫治疗的发展方向。
编者按：免疫治疗已然重塑了胃肠肿瘤的治疗格局，但在PD-1/PD-L1抑制剂确立标准治疗地位之后，如何进一步突破疗效瓶颈，即成为当前临床研究的“深水区”和探索热点，如新型TIGIT抑制剂、癌症疫苗与T细胞衔接器等创新免疫治疗策略，均有望通过“协同作战”克服制约现有免疫治疗效果的T细胞耗竭等难题，还可探索基于肿瘤微环境特征联合其它治疗手段，如与化疗、核素疗法等手段突破存在明显基质屏障（Stroma barrier）的肿瘤。在近期召开的欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）期间，《肿瘤瞭望》特邀日本国立癌症研究中心东医院消化道肿瘤科主任設楽紘平（Kohei Shitara）教授，结合在研药物临床探索最新进展，探讨下一代胃肠肿瘤免疫治疗的发展方向。
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《肿瘤瞭望》：您在ESMO Asia大会教育专场的演讲中指出，新型免疫治疗中的TIGIT抑制剂此前之所以遭遇失败，原因可能为单抗的Fc段结构设计导致免疫应答误伤免疫细胞，一些在研新型TIGIT抑制剂则采用了改进后的“Fc静默”设计，您认为设计改变将带来怎样的影响？
設楽紘平（Kohei Shitara）教授：既往多项使用保留Fc功能（Fc-competent）型单抗的TIGIT抑制剂在胃肠肿瘤领域的临床研究均以失败告终，尽管此类抗体在作用机制上，可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）清除调节性T细胞（Tregs），并在罗氏团队的临床前研究中被认为有益，但其同步清除高表达TIGIT效应CD8+T细胞的副作用，可能削弱了整体抗肿瘤活性。相比之下，domvanalimab等抗体Fc段静默（Fc-silent）型TIGIT抑制剂专注于信号阻断而非细胞清除，能更有效地激活效应CD8+细胞，并在此前的II期研究EDGE-Gastric中显示了积极前景，但考虑到II期与III期研究结果间常存在不一致性，业界正密切关注III期STAR-221研究的数据，对Fc段静默型TIGIT抑制剂在胃肠肿瘤乃至各类实体瘤中的疗效给出确切定论。（编者注：domvanalimab研发方已于近日宣布STAR-221研究预设期中分析未达总生存期阳性结果，并因此放弃domvanalimab后续开发）。
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《肿瘤瞭望》：您还谈到了癌症疫苗、T细胞衔接器等创新免疫治疗策略，并指出癌症疫苗虽可激活T细胞，但也会上调PD-1表达进而导致T细胞“耗竭”，这是否意味着，未来癌症疫苗不应单独使用，而必须与PD-1抑制剂“默认绑定”、联合使用才可见效？T细胞衔接器的使用则可能面临哪些挑战？
設楽紘平（Kohei Shitara）教授：当前在研癌症疫苗以mRNA疫苗为代表，用于胃肠肿瘤的核心作用机制是mRNA疫苗通常经由MHC-I类分子呈递并激活CD8+T细胞，与经MHC-II类分子呈递激活CD4+T细胞的多肽疫苗相比，CD8+T细胞因高表达免疫检查点分子更易发生耗竭，因此联合PD-1抑制剂使用，具有明确的机制依据，这一联合策略已在黑色素瘤辅助治疗的随机、II期研究中被证实优于帕博利珠单抗单药治疗。鉴于FLOT化疗联合度伐利尤单抗（D-FLOT）方案已成为胃癌及胃食管结合部癌围手术期的标准治疗，在此基础上联合mRNA疫苗是极具潜力的前瞻性策略，相关可行性研究已经完成。此外，针对围手术期治疗（如FLOT联合PD-L1抑制剂）病理反应不佳的复发高危人群，利用手术切除的剩余肿瘤组织制备个性化疫苗，也是极具吸引力的辅助治疗方向。
针对富含基质的胃肠道肿瘤，T细胞衔接器（T-cell engagers）的应用仍面临挑战。尽管基于CD3通路激活的T细胞衔接器在少基质肿瘤（如特定葡萄膜黑色素瘤或小细胞肺癌）中有效，但胃癌和胰腺癌的丰富基质构成了制约治疗见效的物理屏障。为克服这一限制并增强肿瘤对免疫治疗的敏感性，目前已有多种T细胞衔接器的用药联合策略被提出：一是在前期联合化疗使用，缩小肿瘤负荷并清除部分基质组织；二是采取序贯策略，即在化疗诱导肿瘤缓解后，将T细胞衔接器作为维持治疗使用；三是开发诊疗一体化或放射配体疗法（如靶向成纤维细胞活化蛋白/FAP），直接针对肿瘤微环境中的成纤维细胞进行干预，以上策略为突破基质屏障提供了可能，但仍需进一步的临床研究证实。
Kohei Shitara
MD，主任医师
日本国立癌症研究中心东医院消化道肿瘤科主任
日本胃癌学会指南编写组成员美国临床肿瘤学会（ASCO）会员欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员日本肿瘤内科学会（JSMO）会员
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