HER2阳性乳腺癌是乳腺癌中一类具有高度侵袭性的分子亚型，其特征为人表皮生长因子受体2（HER2）过表达或基因扩增。尽管抗HER2靶向治疗显著改善了患者预后，但转移性阶段仍普遍面临耐药和疾病进展的问题。近年来，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路异常激活被认为是HER2阳性乳腺癌发生发展及治疗耐药的重要机制之一，其中PIK3CA基因突变尤为关键[1]。
编者按：HER2阳性乳腺癌是乳腺癌中一类具有高度侵袭性的分子亚型，其特征为人表皮生长因子受体2（HER2）过表达或基因扩增。尽管抗HER2靶向治疗显著改善了患者预后，但转移性阶段仍普遍面临耐药和疾病进展的问题。近年来，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号通路异常激活被认为是HER2阳性乳腺癌发生发展及治疗耐药的重要机制之一，其中PIK3CA基因突变尤为关键[1]。
PIK3CA及其与HER2阳性乳腺癌的关联
PI3K信号通路是调控细胞生长、增殖和生存的重要胞内信号网络，其激活通常来源于受体酪氨酸激酶（RTKs），包括HER2在内的多种受体均可通过该通路传递信号。PI3K通过将PIP2磷酸化为PIP3，激活AKT及mTOR复合体，从而促进细胞增殖、抑制凋亡，并增强侵袭、转移及血管生成能力[1]。
PIK3CA基因编码PI3K的p110α催化亚基，是该通路中最关键的组成部分之一。在乳腺癌中，PIK3CA突变发生率约为30%–35%，在HER2阳性亚型中约占30%[2]。这些突变通常为功能获得性突变，可导致PI3K通路持续激活，即使在缺乏上游信号刺激的情况下也能维持肿瘤细胞生存。
在HER2阳性乳腺癌中，PI3K通路与HER2信号高度耦合。研究表明，HER2信号几乎完全依赖p110α介导。动物模型进一步证实，PIK3CA突变可显著加速HER2驱动的肿瘤发生，而PIK3CA缺失则可抑制HER2相关肿瘤形成[3]。
更为重要的是，PIK3CA突变是HER2靶向治疗耐药的核心机制之一。在体外和体内研究中，PIK3CA突变的HER2阳性肿瘤对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及拉帕替尼等药物均表现出明显耐药，而这种耐药可通过PI3K抑制剂部分逆转[1]。其机制在于，即使HER2信号被阻断，下游PI3K/AKT通路仍持续活化，从而绕过靶向治疗的抑制作用。
因此，PIK3CA突变不仅是HER2阳性乳腺癌的重要驱动事件，也是影响治疗反应的关键分子基础。
图1. 在正常情况下，PI3K通路通过包括HER2在内的受体酪氨酸激酶调控细胞生长、增殖和存活，进而激活AKT和mTOR复合物[1]
图2. 由HER2扩增、PIK3CA突变和/或PTEN功能缺失引起的通路异常/过度激活，可通过失调的细胞生长、增殖和存活促进乳腺癌形成[1]
HER2阳性PIK3CA突变转移性乳腺癌的预后
大量临床研究表明，PIK3CA突变与HER2阳性乳腺癌的不良预后密切相关。在新辅助治疗研究（如NeoALTTO、NeoSphere等）中，PIK3CA突变患者的病理完全缓解率（pCR）明显低于野生型患者，差异约为13%–20%；在辅助治疗阶段，PI3K/AKT通路异常同样提示较差预后[1]。
在转移性乳腺癌中，PIK3CA突变对预后的负面影响也十分明显。CLEOPATRA研究结果显示，在接受帕妥珠单抗联合治疗的患者中，PIK3CA突变患者的中位无进展生存期（PFS）为12.5个月，而野生型患者为21.8个月[4]。此外，在多项研究中，PIK3CA突变患者接受传统HER2靶向治疗时，其PFS和总生存期（OS）均较差[1]。
然而值得注意的是，并非所有HER2靶向药物均受PIK3CA突变影响。例如，抗体偶联药物（ADC）T-DM1在PIK3CA突变患者中仍保持较好疗效，其机制可能与其细胞毒载荷的释放不依赖于下游信号通路有关[1]。此外，DESTINY-Breast03（DB03）研究的生物标志物分析显示，T-DXd在PI3K通路基因改变的患者中也保持了良好活性。在PIK3CA突变人群中，T-DXd联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）为27.6个月，而T-DM1组为4.4个月（HR=0.32；95% CI：0.22-0.48）；在PIK3CA野生型人群中，两组中位PFS分别为未达到（NR）个月与9.7个月（HR=0.40；95 CI：0.28-0.58）[5]。
PIK3CA突变通常通过持续激活PI3K/AKT通路导致抗HER2治疗耐药。然而，新型HER2 ADC能够通过高效的HER2介导内吞及细胞毒载荷释放等机制，绕过下游信号通路异常，从而在PIK3CA突变背景下仍保持抗肿瘤活性。因此，新型HER2 ADC可能在一定程度上克服PIK3CA突变带来的耐药问题，为该类患者提供新的有效治疗选择。
结语
PIK3CA突变在HER2阳性乳腺癌中具有重要的生物学和临床意义。一方面，其通过持续激活PI3K/AKT/mTOR通路，促进肿瘤发生发展；另一方面，它也是HER2靶向治疗耐药的重要机制，并与较差预后密切相关。
尽管传统HER2靶向治疗在PIK3CA突变人群中疗效受限，但ADC药物显示出突破这一耐药机制的潜力。未来，通过联合PI3K通路抑制剂或进一步优化ADC策略，有望进一步改善HER2阳性PIK3CA突变转移性乳腺癌患者的临床结局。
▌参考文献：
[1] Rasti AR, Guimaraes-Young A, Datko F, et al. PIK3CA Mutations Drive Therapeutic Resistance in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer. JCO Precis Oncol. 2022 Mar;6:e2100370.
[2] Berns K, Horlings HM, Hennessy BT, et al. A functional genetic approach identifies the PI3K pathway as a major determinant of trastuzumab resistance in breast cancer. Cancer Cell. 2007 Oct;12(4):395-402.
[3] Hanker AB, Pfefferle AD, Balko JM, et al. Mutant PIK3CA accelerates HER2-driven transgenic mammary tumors and induces resistance to combinations of anti-HER2 therapies. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Aug 27;110(35):14372-7.
[4] Baselga J, Cortés J, Im SA, et al. Biomarker analyses in CLEOPATRA: a phase III, placebo-controlled study of pertuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive, first-line metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2014 Nov 20;32(33):3753-61.
[5] Jacot W, Im SA, Loi S, et al. Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus trastuzumab emtansine (T-DM1) efficacy in human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) in DESTINY-Breast03 (DB-03). 2024 SABCS. PS8-03.