现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第31期，两位教授为读者带来“安罗替尼联合度伐利尤单抗维持治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性：一项II期随机对照临床试验及标志物分析”的解读。这项研究是韩宝惠教授、钟华教授团队与全国4家单位合作的最新研究成果，研究结果于北京时间5月25日发表于Nature Communications杂志。
现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海市胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第31期，两位教授为读者带来“安罗替尼联合度伐利尤单抗维持治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性：一项II期随机对照临床试验及标志物分析”的解读。这项研究是韩宝惠教授、钟华教授团队与全国4家单位合作的最新研究成果，研究结果于北京时间5月25日发表于Nature Communications杂志。
研究封面
研究介绍
研究背景
对于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，当前的标准维持治疗为免疫检查点抑制剂单药，但患者的获益有限。安罗替尼是一款多靶点抗血管生成药物，前期临床研究发现，该药与免疫检查点抑制剂联合具有协同作用。本研究旨在探索安罗替联合度伐利尤单抗(一款针对PD-L1的免疫检查点抑制剂)维持治疗ES-SCLC的疗效及安全性，并探索潜在的标志物。
研究方法
这是一项多中心、随机对照临床研究，纳入初治ES-SCLC患者，年龄18-75岁、ECOG PS 0-1的。所有患者首先接受标准方案的诱导治疗：依托泊苷（80-100 mg/m2，第1-3天）联合顺铂（75-80 mg/m2，第1天）或卡铂（AUC=5-6，第1天），联合度伐利尤单抗（1500 mg，第1天），每3周一个周期。4个周期诱导治疗后，未出现疾病进展且至少有一个可测量病灶的患者，按1:1的比例随机分为联合治疗(安罗替尼12 mg ，第1-14天口服，21天/周期）联合度伐利尤单抗1500 mg ，第1天静脉给药，28天/周期)或单药度伐利尤单抗(1500 mg ，第1天静脉给药，28天/周期)治疗。
主要终点为从随机化后开始的PFS，次要终点包括从首次诱导治疗开始的PFS，12个月和18个月的PFS率（从随机化或诱导治疗开始）、从随机化或诱导治疗开始的总生存期（OS）、12个月和18个月的OS率（从随机化或诱导治疗开始）以及安全性。研究经患者知情同意后，采集组织(基线)及外周血(基线、首次疗效评估及疾病进展)进行探索性标志物分析。
研究结果
从2021年9月至2023年6月，共计102例患者接受筛查，90例患者接受诱导治疗，66例患者随机（联合组34例，单药组32例）。本次数据分析时，中位随访时间为18个月。两组基线基本平衡，但单药组男性、吸烟者及肝转移患者比例略高。
联合安罗替尼显著延长了从随机化以后的中位PFS，联合治疗组和单药治疗组分别为为5.4个月和1.9个月（HR=0.64；80% CI：0.44-0.94；p=0.12）。两组6个月、12个月、18个月的PFS率分别为46.9% vs. 25.8%、25.1% vs. 25.8%和20.1% vs. 21.5%。若从首次给药开始算，两组中位PFS分别为9.0个月和5.6个月。
从随机化开始，两组中位OS分别为17.4和12.4个月（HR=0.65），6个月、12个月、18个月OS率分别为91.0% vs. 77.4%、71.5% vs. 50.8%和44.7% vs. 36.7%。ORR分别为20.6% vs. 6.3%，DCR分别为82.4% vs. 40.6%，两组3级及以上治疗相关不良事件发生率分别为24.2%和12.5%。
探索性标志物分析发现，基于外周血的肿瘤突变负荷（bTMB）可以区分患者获益。bTMB-low患者更适合联合治疗（中位PFS：8.7个月 vs. 1.8个月 ；中位OS： 9.6个月 vs. 6.4个月）；bTMB-high患者中，单药治疗就已经足够（18.1个月 vs. 6.4个月）。循环肿瘤DNA的动态变化同样可以预测患者长期获益。首次疗效评估时，循环肿瘤DNA水平降低且在后续随访过程中持续降低的患者，接受联合治疗疗效更佳，而循环肿瘤DNA水平降低且在后续随访过程中升高的患者，即使接受联合治疗，疗效仍然不佳，提示这部分患者需要探索新的治疗策略。
研究结论
对于ES-SCLC患者的维持治疗而言，在度伐利尤单抗的基础上联合安罗替尼改善了患者的PFS、ORR和DCR，OS也呈现改善趋势。研究结果需要进一步验证。
研究解读
韩宝惠教授：这项研究由上海市胸科医院呼吸与危重症医学科联合全国4家中心，历时6年完成。研究设计之初，ES-SCLC的维持治疗仅为免疫检查点抑制剂单药，但效果十分有限（中位PFS仅约2个月），亟需全新维持治疗策略以满足临床需求。
安罗替尼作为多靶点抗血管生成药物，已获批用于ES-SCLC的三线单药治疗。我们团队及既往多项研究发现，VEGF这一关键血管生成靶点部分参与了抑制性免疫微环境的形成，因此抑制VEGF有望增强免疫检查点抑制剂的疗效。基于此，我们将安罗替尼与度伐利尤单抗这两款临床成熟药物进行联合。
在方案设计时，我们面临一个关键选择：是将该联合方案与化疗一同用于一线，组成“四药”强力方案，还是仅用于维持治疗？最终我们决定将其置于维持治疗阶段，主要基于三点考虑：第一，ES-SCLC一线治疗的短期疗效已足够好（ORR可达70%），患者整体生存差的主要原因是缺乏及时、有效的巩固治疗来强化前期疗效，因此维持治疗的需求更为迫切；第二，含铂双药化疗的3级以上不良反应发生率约50%，多靶点抗血管联合免疫治疗的不良反应发生率同样为40%-50%，两类药物不良反应谱几乎不重叠，若组成四药联合，可预见不良反应将非常严重。后续ETER-701研究的安全性数据也验证了我们的担忧——四药联合的3级以上不良反应发生率高达93%；第三，安罗替尼的潜在不良反应之一是出血，而SCLC患者本身易发生血管侵犯和出血倾向，一线诱导期加入安罗替尼可能增加严重大出血风险。
此外，在维持治疗领域，近年来的一个重要进展是芦比替定联合阿替利珠单抗的应用，两者联合同样可以给患者带来获益，但安罗替尼在临床应用时间更长，具有更好的药物可及性，同时口服给药，具有更好的便捷性，因此，临床应用更加方便。
基于以上考虑，我们将联合方案定位于维持治疗。研究结果初步证实了我们的假设：联合治疗延长了PFS，且总体不良反应可控，有望为患者提供新的治疗选择。近年来，ES-SCLC维持治疗领域一个重要进展是芦比替定联合阿替利珠单抗的应用，两者联合同样可以给患者带来获益，但安罗替尼在临床应用时间更长，具有更好的药物可及性，同时口服给药，具有更好的便捷性，因此，临床应用更加方便。
钟华教授：ES-SCLC的治疗长期存在两大痛点：一是疗效不尽如人意，二是缺乏有效的生物标志物进行患者富集。与晚期NSCLC相比，SCLC的整体生存仍有较大提升空间。基于免疫检查点抑制剂与多靶点抗血管生成治疗的协同作用，我们团队设计了这项多中心临床研究。结果符合预期：联合方案显著延长了维持治疗阶段的PFS；若从诱导治疗开始计算，患者整体OS已超过20个月，且安全性可耐受。该研究结果已被2024年CSCO指南收录，有望成为新的治疗选择。
此外，本研究还基于组织和外周血开展了探索性分析，旨在明确哪些人群能从联合治疗中获益——这为未来精准用药提供了依据。标志物分析发现，循环肿瘤DNA（ctDNA）的动态清除状态是良好的预测指标。ctDNA源自肿瘤释放的微量核酸，其动态变化可反映肿瘤对治疗的反应。我们根据ctDNA动态变化将患者分为两类：一类患者ctDNA负荷下降或转阴，并持续维持该状态；另一类患者ctDNA负荷一过性下降或转阴，但后续治疗中迅速回升，或全程均不下降。结果显示，前者从联合治疗中获益更多，而后者表现出更强的难治性，即便接受联合治疗也很快出现耐药。这些数据为基于标志物制定个体化治疗策略提供了重要参考。
韩宝惠 教授
上海市领军人才、上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科名誉主任
上海市优秀学科带头人
药物临床试验机构主任，国务院津贴获得者
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会CSCO执行委员
CSCO肿瘤血管靶向专委会主任委员
卫生部呼吸内镜培训基地主任
中国医师学会肿瘤专委会常委
中华医学生物免疫学会副会长
中华医学生物免疫学会肿瘤学分会主任委员
上海市医学会肿瘤靶向分子专委会副主任委员
上海市抗癌协会第八届理事会副理事长
上海市医师协会呼吸内科医师分委会副会长
钟华 教授
上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸内科主任
主任医师
博士研究生导师
国家自然科学基金评审专家
中华医学会生物免疫学会理事会理事
CSCO非小细胞肺癌委员
上海市抗癌协会第八届理事会理事
上海市医学会肿瘤靶向分子专科分会委员兼秘书
中国临床肿瘤协会会员
美国肿瘤临床协会会员等学术职务
以美国匹兹堡大学访问学者身份从事肺癌免疫治疗的基础研究和转化研究
主持国家自然科学基金3项，上海市科委课题4项，国家科技部重点专项子课题1项，市级医院新兴前沿技术联合攻关项目1项
多次获得：
中华医学科技奖/二等奖、上海市抗癌科技奖、上海交通大学医学院“研究型医师奖”
参考文献：
Zhang, B., Zhong, R., Shi, C. et al. Durvalumab plus anlotinib versus durvalumab alone as maintenance treatment in extensive-stage small-cell lung cancer (DURABLE): a multicenter, randomized, phase II trial and biomarker analysis. Nat Commun (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-73562-7